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風(fēng)淋室網(wǎng)訊:新修訂藥品GMP實(shí)施解答
日期：2025-04-28 16:52
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摘要：
風(fēng)淋室網(wǎng)訊:新修訂藥品GMP實(shí)施解答
1.問：凍乾粉針劑軋蓋外觀不合格，是否可以將其藥粉取出，在下批凍乾產(chǎn)品的配料時(shí)一起溶解，然後再過濾、灌裝、凍乾，這種行為屬於返工嗎？是否被允許？
答：按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)範(fàn)（2010年修訂）》給出的返工的定義，考慮到凍乾產(chǎn)品的**中都會加入部分輔料，此種操作行為一般情況下也不屬於返工。
凍乾粉針劑紮蓋外觀不合格後，如將其藥粉取出，在下批凍乾產(chǎn)品的配料時(shí)一起溶解，然後再過濾、灌裝、凍乾，這種行為儘管使產(chǎn)品的無菌屬性上得到了保證，但是，其餘的質(zhì)量屬性，如產(chǎn)品的雜質(zhì)（殘留溶媒）、晶型等等是否受到影響，會直接關(guān)聯(lián)到產(chǎn)品的穩(wěn)定性能否得到保證，是否會影響到產(chǎn)品的有效期等問題。因此，一般情況下，這種行為不被推薦。但是如果企業(yè)對產(chǎn)品的了解足夠深入，能夠證明產(chǎn)品質(zhì)量不會因此受到影響，企業(yè)也可以采取此種方式對軋蓋外觀不合格的藥粉進(jìn)行處理。
2.問：粉針分裝，往往會遇到不同批號的無菌原料藥，有些企業(yè)規(guī)定不同批號的無菌原料藥不能做成同一批粉針製劑，我們規(guī)定兩個(gè)不同批次的無菌原料藥可以混合均勻後使用，分裝成同一個(gè)粉針的製劑批次。這是否被允許？如果允許，有效期應(yīng)如何製定？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)範(fàn)（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第六十條規(guī)定：粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。因此，如果不是同一批無菌原料藥是不能分裝成同一批粉針製劑的。
如果企業(yè)在使用之前，將兩種無菌原料進(jìn)行均勻混合，可以說混合成為了一批新的待分裝無菌原料，此時(shí)，可以分裝成一批粉針製劑。但是，企業(yè)還需要保證自己生產(chǎn)行為的法規(guī)符合性，例如混粉過程是否符合注冊的批準(zhǔn)工藝。
至於有效期，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果來製定，應(yīng)當(dāng)保證產(chǎn)品在有效期均能保證其滿足注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。有效期與生產(chǎn)日期緊密相關(guān)，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)範(fàn)（2010年修訂）》**百八十六條規(guī)定：除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲於產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)*後混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。所以，企業(yè)應(yīng)當(dāng)綜合考慮生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品穩(wěn)定性、甚至所用原料的情形，*終建立自己企業(yè)產(chǎn)品的生產(chǎn)日期如何確定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。
3.問：藥品或物料標(biāo)簽上的貯存要**“室溫”，藥典中定義的室溫為10～30℃。那麼，物料在冬天貯存時(shí)，是否必須進(jìn)行庫房升溫至10℃以上？
答：藥典中冇有“室溫”的定義，隻有“常溫”的定義。“常溫，係指10～30℃”。藥品或物料標(biāo)簽上的貯存條件為“室溫保存”時(shí)，可參照藥典“常溫”的要求進(jìn)行貯存。冬天倉庫溫度低於10℃時(shí)，是否需要采取升溫措施，應(yīng)主要從藥品和物料的穩(wěn)定性角度考慮。
如果藥品或物料很穩(wěn)定，如大部分固體製劑和常規(guī)的物料，一般冇有太大的風(fēng)險(xiǎn)，冬天儲存時(shí)，無需將庫房升溫至10℃以上。但是，某些藥品或物料，例如某些液態(tài)或半固態(tài)的藥品或物料（某些液體製劑或軟膏劑等藥品），低溫可能會影響質(zhì)量，則應(yīng)相對慎重，需考慮是否會由於溫度降低對藥品或物料的性質(zhì)造成影響。
總之，企業(yè)應(yīng)針對所生產(chǎn)藥品或所使用的物料質(zhì)量和溫濕度的關(guān)係進(jìn)行科學(xué)判斷，根據(jù)企業(yè)藥品和物料的特性製定合適的儲存條件。
4.問：藥品的生產(chǎn)工藝參數(shù)往往是一個(gè)範(fàn)圍，在工藝驗(yàn)證時(shí)，是否對規(guī)定工藝參數(shù)的上限和下限分彆進(jìn)行驗(yàn)證，還是對上、下限條件進(jìn)行分析，以*差條件進(jìn)行驗(yàn)證？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)範(fàn)（2010年修訂）》**百三十八條規(guī)定：企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控製。確認(rèn)或驗(yàn)證的範(fàn)圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。
在工藝設(shè)計(jì)階段，企業(yè)就應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，特彆是那些直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)，應(yīng)當(dāng)建立了可接受範(fàn)圍或限度。因而，藥品生產(chǎn)階段的工藝驗(yàn)證不同於研發(fā)期間的工藝研究，不是對工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，而是證明能連續(xù)、穩(wěn)定地按工藝條件生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。
“*差條件”這一概念，現(xiàn)在更多的出現(xiàn)在無菌相關(guān)驗(yàn)證過程中。進(jìn)行無菌相關(guān)驗(yàn)證過程時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮影響無菌的因素的*差條件，在*差條件下進(jìn)行驗(yàn)證，以證明無菌的措施或工藝是可行的。
1.問：凍乾粉針劑軋蓋外觀不合格，是否可以將其藥粉取出，在下批凍乾產(chǎn)品的配料時(shí)一起溶解，然後再過濾、灌裝、凍乾，這種行為屬於返工嗎？是否被允許？
答：按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)範(fàn)（2010年修訂）》給出的返工的定義，考慮到凍乾產(chǎn)品的**中都會加入部分輔料，此種操作行為一般情況下也不屬於返工。
凍乾粉針劑紮蓋外觀不合格後，如將其藥粉取出，在下批凍乾產(chǎn)品的配料時(shí)一起溶解，然後再過濾、灌裝、凍乾，這種行為儘管使產(chǎn)品的無菌屬性上得到了保證，但是，其餘的質(zhì)量屬性，如產(chǎn)品的雜質(zhì)（殘留溶媒）、晶型等等是否受到影響，會直接關(guān)聯(lián)到產(chǎn)品的穩(wěn)定性能否得到保證，是否會影響到產(chǎn)品的有效期等問題。因此，一般情況下，這種行為不被推薦。但是如果企業(yè)對產(chǎn)品的了解足夠深入，能夠證明產(chǎn)品質(zhì)量不會因此受到影響，企業(yè)也可以采取此種方式對軋蓋外觀不合格的藥粉進(jìn)行處理。
2.問：粉針分裝，往往會遇到不同批號的無菌原料藥，有些企業(yè)規(guī)定不同批號的無菌原料藥不能做成同一批粉針製劑，我們規(guī)定兩個(gè)不同批次的無菌原料藥可以混合均勻後使用，分裝成同一個(gè)粉針的製劑批次。這是否被允許？如果允許，有效期應(yīng)如何製定？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)範(fàn)（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第六十條規(guī)定：粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。因此，如果不是同一批無菌原料藥是不能分裝成同一批粉針製劑的。
如果企業(yè)在使用之前，將兩種無菌原料進(jìn)行均勻混合，可以說混合成為了一批新的待分裝無菌原料，此時(shí)，可以分裝成一批粉針製劑。但是，企業(yè)還需要保證自己生產(chǎn)行為的法規(guī)符合性，例如混粉過程是否符合注冊的批準(zhǔn)工藝。
至於有效期，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果來製定，應(yīng)當(dāng)保證產(chǎn)品在有效期均能保證其滿足注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。有效期與生產(chǎn)日期緊密相關(guān)，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)範(fàn)（2010年修訂）》**百八十六條規(guī)定：除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲於產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)*後混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。所以，企業(yè)應(yīng)當(dāng)綜合考慮生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品穩(wěn)定性、甚至所用原料的情形，*終建立自己企業(yè)產(chǎn)品的生產(chǎn)日期如何確定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。
3.問：藥品或物料標(biāo)簽上的貯存要**“室溫”，藥典中定義的室溫為10～30℃。那麼，物料在冬天貯存時(shí)，是否必須進(jìn)行庫房升溫至10℃以上？
答：藥典中冇有“室溫”的定義，隻有“常溫”的定義。“常溫，係指10～30℃”。藥品或物料標(biāo)簽上的貯存條件為“室溫保存”時(shí)，可參照藥典“常溫”的要求進(jìn)行貯存。冬天倉庫溫度低於10℃時(shí)，是否需要采取升溫措施，應(yīng)主要從藥品和物料的穩(wěn)定性角度考慮。
如果藥品或物料很穩(wěn)定，如大部分固體製劑和常規(guī)的物料，一般冇有太大的風(fēng)險(xiǎn)，冬天儲存時(shí)，無需將庫房升溫至10℃以上。但是，某些藥品或物料，例如某些液態(tài)或半固態(tài)的藥品或物料（某些液體製劑或軟膏劑等藥品），低溫可能會影響質(zhì)量，則應(yīng)相對慎重，需考慮是否會由於溫度降低對藥品或物料的性質(zhì)造成影響。
總之，企業(yè)應(yīng)針對所生產(chǎn)藥品或所使用的物料質(zhì)量和溫濕度的關(guān)係進(jìn)行科學(xué)判斷，根據(jù)企業(yè)藥品和物料的特性製定合適的儲存條件。
4.問：藥品的生產(chǎn)工藝參數(shù)往往是一個(gè)範(fàn)圍，在工藝驗(yàn)證時(shí)，是否對規(guī)定工藝參數(shù)的上限和下限分彆進(jìn)行驗(yàn)證，還是對上、下限條件進(jìn)行分析，以*差條件進(jìn)行驗(yàn)證？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)範(fàn)（2010年修訂）》**百三十八條規(guī)定：企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控製。確認(rèn)或驗(yàn)證的範(fàn)圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。
在工藝設(shè)計(jì)階段，企業(yè)就應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，特彆是那些直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)，應(yīng)當(dāng)建立了可接受範(fàn)圍或限度。因而，藥品生產(chǎn)階段的工藝驗(yàn)證不同於研發(fā)期間的工藝研究，不是對工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，而是證明能連續(xù)、穩(wěn)定地按工藝條件生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。
“*差條件”這一概念，現(xiàn)在更多的出現(xiàn)在無菌相關(guān)驗(yàn)證過程中。進(jìn)行無菌相關(guān)驗(yàn)證過程時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮影響無菌的因素的*差條件，在*差條件下進(jìn)行驗(yàn)證，以證明無菌的措施或工藝是可行的。
